Al fin luego de tanto luchar hemos dado con la contestación de este enigma que agunos lectores de nuestro espacio presentan. Si tienes algún detalle que aportar no dejes de aportar tu información.
Solución:
Solución 1:
En las industrias farmacéuticas, $ 56 % $ de los fármacos actualmente en uso son moléculas quirales y $ 88 % $ de los últimos se comercializan como racematos (o mezclas racémicas), constituidos por una mezcla equimolar de dos enantiómeros.
Más recientemente, los fármacos comercializados originalmente como mezclas racémicas se reintroducen utilizando el isómero activo. Los ejemplos incluyen racémico citalopram (Nombre de la marca: Celexa entre otros) y su S-enantiómero, escitalopram (Nombre de la marca: Cipralex y Lexapro entre otros); racémico omeprazol y es S-enantiómero esomeprazol; y racémico modafinilo y es R-enantiómero armodafinilo.
A veces, la diferencia en la actividad farmacológica entre los estereoisómeros es dramática. Los isómeros dextrorrotatorios de la serie de morfina son supresores de la tos con menor riesgo de abuso de sustancias, mientras que los isómeros levorrotatorios contienen la actividad analgésica y un riesgo significativo de abuso de sustancias. Aunque la dirección de rotación óptica es opuesta a la de la serie de morfina, dextropropoxifeno contiene la actividad analgésica, y la levo-El isómero contiene actividad antitusiva.
Algunos fueron aprobados originalmente como mezclas racémicas, y luego se comercializó un isómero específico con las afirmaciones de tener menos reacciones adversas en los pacientes.
Un ejemplo de este último es el anestésico local levobupivacaína, que es el S-isómero de bupivacaína. Ambos R– y S-isómeros tienen una buena actividad anestésica local, pero la REl isómero-puede causar depresión del miocardio que conduce a una disminución del gasto cardíaco, hipotensión por bloqueo cardíaco, bradicardia y arritmias ventriculares. En contraste, el SEl isómero -muestra menos respuestas cardiotóxicas pero sigue teniendo una buena actividad anestésica local. Escitalopram es el S-isómero del antidepresivo citalopram. Existe alguna evidencia de que el R-isómero, que contiene poco de la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina deseada, contribuye más a las reacciones adversas que el S-isómero.
El enantiónmero S reintroducido de citalopram con efectos secundarios menos pronunciados
La segunda parte es un poco complicada, pero existen diferentes posibilidades.
I. Configuración absoluta
Los dos enantiómeros de un fármaco quiral se identifican mejor sobre la base de su configuración absoluta o su rotación óptica. La configuración absoluta en un centro quiral se designa como R– o S– describir sin ambigüedades la estructura tridimensional de la molécula. Un fármaco quiral puede tener más de un centro quiral y, en tales casos, es necesario asignar una configuración absoluta a cada centro quiral dentro de la molécula.
Aunque los enantiómeros de los fármacos quirales tienen la misma conectividad química de los átomos, presentan marcadas diferencias en su farmacología, toxicología, farmacocinética, metabolismo, etc. Por lo tanto, cuando se sintetizan fármacos quirales, el mayor esfuerzo se destina a la separación rigurosa de los dos enantiómeros. Esto asegura que solo el enantiómero biológicamente activo esté presente en la preparación final del fármaco.
La diferencia entre dos enantiómeros de un fármaco se ilustra a continuación utilizando una interacción hipotética entre un fármaco quiral y su sitio de unión quiral. En este caso, un enantiómero es biológicamente activo mientras que el otro enantiómero no lo es. Las porciones del fármaco marcadas con A, B y C deben interactuar con las regiones correspondientes del sitio de unión marcadas con a, byc para que el fármaco tenga su efecto farmacológico. El enantiómero activo del fármaco tiene una estructura tridimensional que puede alinearse con el sitio de unión para permitir que A interactúe con a, B interactúe con by C interaccione con c. Por el contrario, el enantiómero inactivo no puede unirse de la misma manera sin importar cómo se gire en el espacio. Aunque el enantiómero inactivo posee todos los mismos grupos A, B, C y D que el enantiómero activo, no todos pueden alinearse simultáneamente con las regiones correspondientes del sitio de unión:
Aquí hay otro ejemplo de epinefrina:
Un ajuste postulado al receptor de epinefrina puede explicar por qué la (-) – epinefrina exhibe de 12 a 15 veces más actividad vasoconstrictora que (+) – epinefrina.
Este es el modelo clásico de apego de tres puntos. Para la epinefrina, el anillo de benceno, el hidroxilo bencílico y la amina protonada deben tener la estereoquímica observada con el isómero (-) para coincidir con la región hidrófoba o aromática, el sitio aniónico y un centro de enlace de hidrógeno en el receptor. El isómero (+) (la imagen especular) no se alineará correctamente con el receptor.
ii. Otra posibilidad
Es difícil concluir que un isómero sea superior al otro. Por ejemplo, S-verapamilo es un estereoisómero farmacológico más activo que R-verapamilo, pero el primero se metaboliza más rápidamente por el efecto de primer paso. El primer paso se refiere a los fármacos administrados por vía oral que se metabolizan ampliamente a medida que pasan por el hígado.
Esto ilustra que a veces la configuración absoluta tiene poco impacto sobre la actividad farmacológica y, a veces, hace poca diferencia si se administra una mezcla racémica o un isómero.
El popular fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) ibuprofeno se vende como mezcla racémica. los S-enantiómero contiene la actividad antiinflamatoria al inhibir la ciclooxigenasa. los R-isómero tiene actividad analgésica de acción central, pero se convierte en el S-formulario en vivo.
En algunos casos, la porción de una molécula que contiene el (los) centro (s) quirales puede estar en una región que no juega un papel en la capacidad de la molécula para interactuar con su objetivo. En estos casos, los enantiómeros individuales pueden mostrar una farmacología muy similar o incluso equivalente en su sitio objetivo. Incluso en estos casos, los enantiómeros pueden diferir en sus perfiles metabólicos así como en sus afinidades por otros receptores, transportadores o enzimas.
El cuerpo con sus numerosos compuestos homoquirales al ser quiral selectivo, interactuará con cada fármaco racémico de manera diferente y metabolizará cada enantiómero por una vía separada para generar una actividad farmacológica diferente. Por tanto, un isómero puede producir las actividades terapéuticas deseadas, mientras que el otro puede estar inactivo o, en el peor de los casos, producir efectos no deseados o tóxicos.
Aunque un poco fuera de tema, es importante señalar que en el área de la farmacología, la actividad de los fármacos racémicos se puede dividir en tres grupos principales:
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Grupo 1. Fármacos racémicos con un enantiómero bioactivo principal
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Grupo 2. Fármacos racémicos con enantiómeros igualmente bioactivos
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Grupo 3. Fármacos racémicos con inversión quiral
En general, es fundamental distinguir el enantiómero único de la forma racémica porque pueden diferir en sus dosis, eficacia, perfiles de efectos secundarios o incluso en el uso indicado.
La decisión de utilizar un solo enantiómero frente a una mezcla de enantiómeros de un fármaco en particular debe tomarse sobre la base de los datos de los ensayos clínicos y la experiencia clínica.
Los dos enantiómeros de un fármaco quiral pueden diferir significativamente en su biodisponibilidad, tasa de metabolismo, metabolitos, excreción, potencia y selectividad para receptores, transportadores y / o enzimas, y toxicidad. El uso de fármacos de un solo enantiómero puede potencialmente conducir a perfiles farmacológicos más simples y selectivos, índices terapéuticos mejorados, farmacocinética más simple debido a las diferentes tasas de metabolismo de los diferentes enantiómeros y disminución de las interacciones farmacológicas.
Referencias
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Drogas quirales
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Drogas quirales: Lien Ai Nguyen1, Hua He, Chuong Pham-Huy, “Drogas quirales: una descripción general”, Revista Internacional de Ciencias Biomédicas2006, 2 (2), 85-100 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614593/); También disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614593/).
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Estereoquímica en la acción de las drogas: Jonathan McConathy, Michael J. Owens, “Estereoquímica en la acción de las drogas”, Compañero de atención primaria de The Journal of Clinical Psychiatry2003, 5 (2), 70–73 (doi: 10.4088 / pcc.v05n0202); También disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC353039/.
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Química medicinal orgánica y química farmacéutica: John M. Beale, Jr., John H. Block (Eds.), Libro de texto de Wilson y Gisvold de Química Medicinal Orgánica y Química Farmacéutica; 12a edición, Lippincott Williams & Wilkins (una empresa de Wolters Kluwer): Baltimore, MD, 2011.
Solucion 2:
Al diseñar una síntesis total de algún fármaco, es mucho más fácil hacer una síntesis racémica en comparación con una síntesis total para un enantiónmero, aunque esto no siempre es posible. En la mayoría de los casos, la molécula debe tener la configuración absoluta correcta para trabajar al máximo potencial. Un ejemplo de esto es el oseltamivir (Tamiflu), tiene 3 centros quirales. Hay 8 posibles isómeros de esta molécula, pero solo uno es clínicamente significativo. Para la mayoría de los compuestos, dos enantiómeros tienen importancia clínica y uno de ellos es solo el otro con todos los centros quirales invertidos. Hay varios medicamentos que se venden como varios enantiómeros que incluyen, ibuprofeno, anfetamina, omeprazol, amlodipino, etc., hay varios que también son enantiómeros individuales, levamlodipino, escitalopram, arformoterol, etc.
Existe un medicamento llamado etambutol. Este medicamento, un enantiómero, se usa para tratar la tuberculosis. Otro enantiómero causa ceguera. También existe un medicamento llamado naproxeno, un enantiómero se usa para tratar la artritis, el otro induce una intoxicación hepática.
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