Solución:
Decir que Binding of Isaac admite el uso de un gamepad sería una ligera exageración.
El último parche para el juego agregó opciones de control al juego, que se ve así:
Y como puede ver, el juego le dice específicamente que use una de las muchas soluciones de gamepad a teclado que existen, específicamente JoyToKey. Este hilo describe la alternativa de usar ControlMK, con instrucciones específicas e incluso un perfil de configuración listo para usar para el juego (aunque no puedo garantizar su calidad, ya que nunca lo he probado). El hilo también menciona a Xpadder, según la respuesta de Kalamane.
Yo personalmente uso la herramienta DS3 y un Dualshock 3 (en realidad prefiero el teclado, pero mi teclado tiene algunos problemas de bloqueo de teclas, por lo que no puedo caminar en diagonal y disparar correctamente al mismo tiempo).
Esta revisión dice que Binding of Isaac carece de soporte para gamepad.
Sin embargo, si aún desea usar su controlador XBOX, debe descargar Xpadder. Es un programa gratuito que le permite asignar teclas y otras entradas (como el mouse) a botones y barras de control. Podrás configurar el controlador XBOX como quieras.
Puede usar esto para cualquier juego de PC, incluso si no tiene soporte nativo para gamepads.
Si está en Linux, QJoyPad podría ser tu mejor opción.